Tsuji catalitico asimmetrico

Nature Communications volume 13, numero articolo: 2509 (2022) Citare questo articolo

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La benzilazione catalitica asimmetrica Tsuji-Trost è una strategia promettente per la preparazione di composti benzilici chirali. Tuttavia, da quando questa reazione è stata segnalata per la prima volta nel 1992, sono state ottenute solo poche trasformazioni di questo tipo con buone rese ed enantioselettività, e il suo utilizzo nell'attuale sintesi organica è limitato. In questo lavoro utilizziamo esteri di amminoacidi N non protetti come nucleofili nelle reazioni con derivati ​​dell'alcol benzilico. Per promuovere la reazione viene utilizzato un catalizzatore ternario comprendente un'aldeide chirale, una specie di palladio e un acido di Lewis. Sia gli alcoli benzilici mono- che quelli policiclici sono eccellenti reagenti di benzilazione. Vari amminoacidi α-benzilici innaturali otticamente attivi vengono prodotti con rese da buone a eccellenti e con enantioselettività da buone a eccellenti. Questo metodo catalitico asimmetrico viene utilizzato per la sintesi formale di due mimetici della somatostatina e la struttura proposta del prodotto naturale ipoestetina 1. Viene proposto un meccanismo che spiega plausibilmente il controllo stereoselettivo.

Le reazioni catalitiche asimmetriche di allilazione Tsuji-Trost1,2,3,4,5,6,7,8,9 e di benzilazione10,11,12 sono strategie importanti per costruire enantioselettivamente legami carbonio-carbonio e carbonio-eteroatomo. Da quando è stata segnalata per la prima volta nel 197013,14, l'allilazione catalitica asimmetrica è stata ampiamente studiata e ora ha applicazioni diffuse nella sintesi organica15,16,17,18. Tuttavia, sono stati riportati pochi studi sulle reazioni catalitiche di benzilazione asimmetrica19,20,21,22,23,24,25,26. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che l'allilazione Tsuji-Trost procede attraverso un intermedio stabile η3-allil-palladio, mentre la benzilazione avviene tramite un complesso η3-benzil-palladio instabile con aromaticità interrotta (Fig. 1a)10,11,12. La benzilazione catalitica asimmetrica è quindi più impegnativa. In particolare, le trasformazioni riuscite della benzilazione catalitica asimmetrica dei nucleofili prochirali erano molto limitate. Nel 2010, Trost e Czabaniuk hanno riportato la benzilazione asimmetrica catalizzata dal palladio di 3-arilossindoli in ossindoli chirali 3,3'-disostituiti con rese eccellenti e con eccellenti enantioselettività27. Successivamente, lo stesso gruppo di ricerca ha riportato la benzilazione catalitica asimmetrica degli azlattoni28,29. Nel 2016, Tabuchi et al. hanno scoperto che la benzilazione catalitica asimmetrica dei composti attivi del metilene procedeva attraverso una trasformazione cinetica asimmetrica dinamica30. Nel 2018, Snaddon e colleghi hanno utilizzato un sistema catalitico combinato derivato da una base chirale di Lewis e una specie di palladio per la benzilazione catalitica asimmetrica degli esteri dell'acido α-aril- o α-alchenil-acetico31. Recentemente, Zhang e Liu32 e Zhang33 hanno riportato rispettivamente due reazioni di benzilazione catalitica asimmetrica altamente efficienti di ossidi di fosfina (Fig. 1b). Lo sviluppo di nuove reazioni di benzilazione di tipo Tsuji-Trost è quindi importante perché fornirà nuovi metodi per la preparazione di composti benzilici otticamente attivi e consentirà nuove applicazioni di questa reazione denominata nella sintesi organica.

a Il confronto delle reazioni di allilazione e benzilazione. b I nucleofili prochirali riportati coinvolti nelle reazioni catalitiche di benzilazione asimmetrica. c L'α−benzilazione catalitica diretta asimmetrica degli esteri di amminoacidi N non protetti da parte di un sistema catalitico coinvolto nell'aldeide chirale (questo lavoro).

L'α−benzilazione catalitica asimmetrica diretta degli amminoacidi N-non protetti è uno dei metodi più semplici per preparare amminoacidi α−benzilici innaturali otticamente attivi. Tuttavia, la forte nucleofilicità del gruppo amminico e la debole acidità del carbonio α dell’amminoacido N-non protetto rendono difficile questa benzilazione diretta. Fino ad ora, questo tipo di nucleofilo prochirale non è stato utilizzato nelle reazioni di benzilazione di Tsuji-Trost (Fig. 1b)34,35. La catalisi dell'aldeide chirale basata sull'attivazione dell'immina descritta dal nostro gruppo fornisce una strategia promettente per ottenere questa reazione impegnativa perché il catalizzatore dell'aldeide chirale può simultaneamente mascherare il gruppo amminico e aumentare l'acidità del carbonio α attraverso la formazione in situ di un'immina con un N- gruppo estere di amminoacidi non protetto36,37,38,39,40,41,42,43.