Attraversare l'anello: il nuovo metodo consente a C

31 maggio 2023

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dallo Scripps Research Institute

Una nuova tecnica di "editing molecolare" della Scripps Research consente ai chimici di aggiungere nuovi elementi alle molecole organiche in punti che prima erano fuori portata.

I ricercatori hanno descritto il loro nuovo metodo su Nature. Il metodo utilizza una molecola progettata chiamata ligando che aiuta un catalizzatore di atomo di palladio a raggiungere un lato di un anello di atomi di carbonio per rompere un legame carbonio-idrogeno sull’altro lato, consentendo a un nuovo insieme di molecole di unirsi in quel sito. Questa impresa di costruzione di molecole era precedentemente impossibile per i cosiddetti anelli “saturi” di atomi di carbonio, che sono caratteristiche comuni nelle molecole dei farmaci.

"In precedenza, per ottenere lo stesso risultato, si sarebbe dovuto intraprendere un approccio de novo - ciò che chiamiamo reazione di ciclizzazione - che prevede la formazione di una nuova struttura ad anello da una catena aciclica. Utilizzando questo nuovo metodo, possiamo modificare direttamente una struttura esistente anello per evitare un processo di ciclizzazione che spesso può rivelarsi impegnativo," dice l'autore senior dello studio Jin-Quan Yu, Ph.D., della Bristol Myers Squibb Endowed Chair in Chemistry e Frank e Bertha Hupp Professor presso il Dipartimento di Chimica della Scripps Research .

"Oltre a risparmiare passaggi, questa strategia sintetica senza precedenti può introdurre nuovo spazio chimico per la scoperta di farmaci poiché nell'anello vengono incorporati substrati strutturalmente distinti."

Yu e il suo laboratorio sono già rinomati per le loro innovazioni nella funzionalizzazione del CH, che è un modo potente per costruire molecole organiche complesse per creare nuovi prodotti farmaceutici e altri preziosi composti commerciali. In questo approccio, i chimici utilizzano ligandi e catalizzatori per disconnettere un atomo di idrogeno (H) da un atomo di carbonio (C) in una posizione desiderata su una molecola organica. Questa disconnessione consente a un nuovo gruppo di molecole, noto come gruppo funzionale, di legarsi dove prima si trovava l’atomo di idrogeno.

La maggior parte delle molecole utilizzate per costruire nuovi farmaci includono anelli di atomi di carbonio, chiamati anche carbocicli. Grazie in parte al gruppo di Yu, le funzionalizzazioni CH degli atomi di carbonio su questi anelli sono diventate relativamente facili in molti casi. Questo approccio spesso non è applicabile, tuttavia, nei casi in cui il gruppo funzionale esistente necessario per ancorare il ligando e il catalizzatore si trova direttamente attraverso l'anello rispetto al sito di funzionalizzazione CH desiderato.

"Chiamiamo questo scenario 'attraversamento del fiume', ed è stato estremamente impegnativo perché il catalizzatore di palladio deve formare un 'ponte' teso che collega il gruppo funzionale esistente e il sito di carbonio desiderato sull'altro lato dell'anello", dice Yu.

I casi più difficili sono quelli in cui le strutture degli anelli di carbonio sono “sature”, il che significa che i loro carboni sono collegati solo con singoli legami carbonio-carbonio. Gli anelli di carbonio saturi sono comuni nella chimica farmaceutica, ma sono obiettivi più difficili per la funzionalizzazione CH, in parte perché i legami CH hanno meno affinità per i catalizzatori metallici, rispetto ai doppi legami CC degli anelli di carbonio insaturi.

Il laboratorio Yu ha ottenuto la funzionalizzazione del CH su anelli insaturi, ma fino ad ora non c’era stato modo di farlo su un anello saturo.

Nello studio, Yu e il suo team, inclusi i co-primi autori Guowei Kang, Ph.D., Daniel Strassfeld, Ph.D. e Tao Sheng, Ph.D., tutti associati di ricerca post-dottorato nel laboratorio Yu, sono stati in grado — dopo mesi di tentativi ed errori — per sviluppare ligandi chinuclidina-piridone e sulfamidico-piridone che consentano la funzionalizzazione degli anelli incrociati con anelli di carbonio saturi. Hanno dimostrato che l’approccio può funzionare per anelli contenenti da quattro a otto atomi di carbonio, all’interno di un’ampia varietà di molecole.