Sintesi catalitica asimmetrica di cannabinoidi e mentolo da Neral

Natura volume 615, pagine 634–639 (2023) Citare questo articolo

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La conversione selettiva del nerale naturale o sintetico in (1R,6S)-trans-isopiperitenolo consentirebbe e accelererebbe percorsi sostenibili verso il mentolo1,2 e i cannabinoidi3,4,5. Tuttavia, questa reazione è stata considerata impossibile perché il suo prodotto è più reattivo ai catalizzatori acidi richiesti rispetto al materiale di partenza, dando origine a numerosi prodotti collaterali6,7,8,9. Mostriamo ora che un acido chirale asimmetrico, forte e confinato, un immino-imidodifosfato altamente fluorurato, catalizza questo processo con eccellente efficienza e selettività. L’espansione del metodo ad altre aldeidi α,β-insature potrebbe consentire l’accesso a nuovi cannabinoidi e derivati ​​del mentolo non facilmente accessibili in precedenza. Studi meccanicistici suggeriscono che il catalizzatore confinato realizza questa reazione legando il prodotto in una conformazione non reattiva, prevenendone così la decomposizione. Mostriamo anche come (1R,6S)-trans-isopiperitenolo può essere facilmente convertito in cannabinoidi e mentolo farmaceuticamente utili, ciascuno nei percorsi più brevi e più economici dal punto di vista atomico finora.

La ciclizzazione asimmetrica del nerale in isopiperitenolo costituisce un problema altrettanto interessante e stimolante per i chimici. Sebbene il (1S,6R)-trans-isopiperitenolo sia presente in natura, l'accesso al suo enantiomero, il (1R,6S)-trans-isopiperitenolo non naturale, consentirebbe percorsi estremamente brevi verso il (–)-mentolo1,2 e diversi cannabinoidi3,4, 5. Il crescente volume di mercato del (-)-mentolo sintetico, utilizzato in numerosi prodotti di consumo, ammonta a centinaia di milioni di dollari USA. Viene utilizzato principalmente come agente rinfrescante, poiché il mentolo è un agonista chimico del canale TRPM8 sensibile al freddo10. Allo stesso modo, diversi cannabinoidi, come il Δ9-tetraidrocannabinolo (Δ9-THC) e il cannabidiolo (CBD), sono approvati per il trattamento degli effetti collaterali nella terapia del cancro e si dimostrano promettenti contro diversi disturbi11,12. I cannabinoidi prendono di mira i due recettori dei cannabinoidi accoppiati alle proteine ​​G, CB1 e CB2 (rif. 13,14). C’è una crescente domanda di cannabinoidi, che accompagna l’attuale tendenza globale alla legalizzazione per uso medico e ricreativo. Di conseguenza, si cercano percorsi sempre più efficienti e applicabili a livello industriale verso la loro sintesi, evitando idealmente noiosi processi di estrazione dalle piante. Un approccio elegante e ad alto rendimento ai cannabinoidi utilizza derivati ​​monoterpenici arricchiti con enantio come p-mentha-2,8-dien-1-ol15 o trans-isopiperitenol3,4. Tuttavia, l'accesso a questi elementi costitutivi dei terpeni, in particolare all'isopiperitenolo, richiede diversi passaggi a partire da prodotti naturali già arricchiti con enantio3,16,17.

Nonostante i primi sforzi alla fine del XIX secolo sulla conversione del neral in isopiperitenolo da Verley18 e Semmler19, ci sono voluti quasi 100 anni per scoprirne completamente la complessità6,7,8,9. In condizioni acide, la ciclizzazione del nerale segue un meccanismo graduale simile a quello di Prins e inizialmente dà origine all'isopiperitenolo. Tuttavia, l'isopiperitenolo, un alcol allilico ciclico, sebbene stabile in condizioni neutre, è solo metastabile anche in condizioni debolmente acide ed è incline all'eliminazione dell'acqua, dando miscele complesse di trieni ciclici e composti aromatici (Fig. 1). Ulteriori reazioni collaterali che sono state caratterizzate includono isomerizzazione di doppi legami e, in mezzi acquosi, la riaggiunta di acqua che fornisce alcoli diversi. Anche se in precedenza sono state valutate in modo approfondito diverse condizioni di reazione, l'isopiperitenolo può essere isolato solo con rese basse, rendendolo semplicemente un intermedio di reazione. Nel frattempo, sono stati compiuti progressi significativi verso le ciclizzazioni catalitiche asimmetriche intramolecolari del carbonilene e Prins dei composti carbonilici olefinici20,21,22,23.

a, Problemi di selettività nella ciclizzazione del nerale denominati "dilemma tra nervo e isopiperitenolo" e isopiperitenolo come prezioso materiale del pool chirale nella sintesi di cannabinoidi e mentolo. b, La prima ciclizzazione asimmetrica e selettiva del nerale in isopiperitenolo sotto catalisi acida di Brønsted confinata.