Croce alchilativa enantioselettiva

Nature Communications volume 13, numero articolo: 2953 (2022) Citare questo articolo

5464 accessi

7 citazioni

4 Altmetrico

Dettagli sulle metriche

Le porzioni alchiliche non polari, in particolare il gruppo metilico, vengono spesso utilizzate per modificare le molecole bioattive durante l'ottimizzazione del piombo in chimica farmaceutica. Pertanto, le reazioni di accoppiamento incrociato alchilativo catalizzate da metalli di transizione utilizzando elettrofili C – O prontamente disponibili e rispettosi dell'ambiente sono state stabilite come potenti strumenti per installare gruppi alchilici, tuttavia, l'accoppiamento incrociato C (sp3) – C (sp2) tramite attivazione asimmetrica del legame aromatico C–O per la sintesi di composti chirali alchilati rimane sfuggente. Qui, sblocchiamo un accoppiamento incrociato C (sp3) –C (sp2) tramite l'attivazione enantioselettiva del legame aromatico C – O per la sintesi efficiente di versatili composti 2-alchil-2'-idrossil-biarilici assialmente chirali. Impiegando un esclusivo ligando chirale N-eterociclico del carbene, questa trasformazione viene ottenuta tramite catalisi del nichel con un buon enantiocontrollo. Studi meccanicistici indicano che i complessi di nichel bis-ligato potrebbero formarsi come specie cataliticamente attive nell'accoppiamento incrociato alchilativo enantioselettivo. Inoltre, ulteriori esperimenti di derivazione suggeriscono che questa metodologia sviluppata è molto promettente per la sintesi di molecole complesse e la catalisi asimmetrica.

L'incorporazione di porzioni alchiliche non polari, in particolare del gruppo metilico, si è rivelata un potente strumento per modificare le molecole bioattive durante l'ottimizzazione del piombo nella chimica farmaceutica1,2. Ad esempio, le bifenilammidi metilate (BPA) mostrano un aumento di 200 volte dell'affinità di legame (Ki) della p38α MAP chinasi rispetto ai BAP originali (Fig. 1a)3. Pertanto lo sviluppo di strategie per l'incorporazione efficiente e diretta di gruppi alchilici non polari rappresenta un obiettivo interessante nella sintesi organica. Innescate dalla facile disponibilità e dall'abbondanza naturale di composti a base di ossigeno, le reazioni di accoppiamento incrociato C(sp3)–C(sp2) catalizzate da metalli di transizione tramite l'attivazione del legame aromatico C–O hanno ricevuto molte attenzioni negli ultimi decenni e sono state sviluppate come potente strumento per l'installazione di gruppi alchilici (Fig. 1b)4,5,6,7,8,9,10. Ad esempio, grazie al lavoro di Wenkert del 198411, è stata stabilita un'ampia gamma di protocolli efficienti per la scissione alchilativa del legame C–O aromatico12,13,14,15,16,17. Rueping e collaboratori hanno anche riportato un'efficace alchilazione dealcossilativa degli eteri arilici utilizzando un nucleofilo bifunzionale di litio18. Inoltre, i gruppi di Chatani, Tobisu e Rueping hanno rivelato accoppiamenti incrociati C(sp3)–C(sp2) più generali tramite l’attivazione del legame C–O19,20,21,22. Molto recentemente, Shi e collaboratori hanno dimostrato l'accoppiamento incrociato metilativo catalizzato dal nichel utilizzando direttamente arenoli come materiale di partenza23. Nonostante questi progressi, non sono stati riportati esempi di accoppiamento incrociato C(sp3)–C(sp2) tramite attivazione asimmetrica del legame C–O aromatico.

a L'effetto del gruppo metilico non polare in chimica medicinale. b Incorporazione di gruppi alchilici tramite attivazione del legame C–O aromatico non attivato. c Prodotti naturali e catalizzatori chirali derivati ​​da composti chirali di tipo A. d Tipica via sintetica per la preparazione di composti chirali di tipo A. e Scissione arilativa enantioselettiva del legame aromatico C–O (nostro lavoro precedente). f Questo lavoro: l'accoppiamento incrociato alchilativo tramite attivazione enantioselettiva del legame aromatico C – O. BINOL 1,1'-bi-2-naftolo, gruppo protettivo PG, gruppo uscente LG, gruppo funzionale FG, MTBE metil tertbutil etere.

D'altra parte, gli scaffold biarilici assialmente chirali, compresi i composti assialmente chirali di tipo A (2-alchil-2'-idrossil-biarili), si trovano diffusi nei prodotti naturali24,25,26 e la maggior parte di essi è stata identificata come molecole bioattive27,28,29,30. Di particolare nota, nella sintesi asimmetrica, una miriade di ligandi e catalizzatori privilegiati possono essere facilmente derivati ​​dal motivo della struttura assialmente chirale 2-metil-2'-idrossil-biarile (Fig. 1c)31,32,33,34,35,36 ,37,38. Sebbene un'enorme quantità di sforzi sia stata diretta verso la sintesi efficiente di biarili assialmente chirali e siano state stabilite varie strategie39,40,41,42,43, la sintesi di scaffold assialmente chirali di tipo A rimane una sfida, probabilmente a causa dell'incapacità di gruppi alchilici non polari come gruppo direttivo e la scarsa compatibilità con il gruppo funzionale orto-idrossilico libero (OH) in queste metodologie. Convenzionalmente, la preparazione di composti assialmente chirali di tipo A è stata realizzata tramite più passaggi, tra cui la protezione del gruppo ossidrile, l'assemblaggio del gruppo uscente, l'accoppiamento incrociato catalizzato da metalli di transizione e la deprotezione, utilizzando 1,1′-bi-2- enantioarricchito derivati ​​del naftolo (BINOL) come materiali di partenza, quindi le applicazioni pratiche di questo scaffold biarilico assialmente chirale nella sintesi asimmetrica e nella scoperta di farmaci erano limitate a causa della scarsa economia di passaggi e atomi (Fig. 1d)44,45,46.