Costruzione di azaeterocicli tramite Pd

Nature Communications volume 13, numero articolo: 5059 (2022) Citare questo articolo

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Gli azahetereocicli costituiscono importanti componenti strutturali in molti composti naturali biologicamente attivi e farmaci commercializzati e rappresentano le impalcature più promettenti nella scoperta di farmaci. Di conseguenza, lo sviluppo di metodi sintetici efficienti e generali per la costruzione di diversi azaeterocicli è l'obiettivo principale della chimica di sintesi. Qui, riportiamo la costruzione efficiente di un'ampia gamma di azaeterocicli tramite una strategia di cicloannulazione migratoria catalizzata da Pd con alcheni non attivati. Questa strategia consente la rapida sintesi di una serie di azaeterocicli a 6, 7 e 8 membri in alta efficienza e presenta un ampio ambito di substrato, un'eccellente tolleranza del gruppo funzionale in condizioni redox neutre. L'importanza di questa scoperta è dimostrata dall'efficiente sintesi di molecole simili a farmaci con un'elevata economia dei passaggi. Indagini meccanicistiche preliminari rivelano che questa reazione ha subito un sequenziale inserimento migratorio negli alcheni, un processo di migrazione dei metalli e l'addizione di aza-Michael a un intermedio del chinone metide.

La scoperta di una potente metodologia sintetica per accedere ad azaeterocicli di alto valore è stata in prima linea nella chimica organica sintetica per più di un secolo, poiché il 58% dei farmaci a piccole molecole approvati dalla FDA contiene almeno un azaeterociclo1,2,3 (Fig. 1a ). Di conseguenza, sono stati compiuti grandi sforzi di ricerca per sviluppare metodi sintetici efficienti per la costruzione di molecole contenenti azaeterociclo4,5,6,7,8,9,10,11,12,13. In particolare, l'annulazione di tipo Larock14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31, cicloanulazione catalizzata da metalli di transizione di arilalogenuri ambifili con doppi legami carbonio-carbonio, rappresenta uno dei metodi più utilizzati ed efficienti14,15,16,17,18,19 dai primi contributi di Dieck20 e Larock21,22,23,24,25,26,27,28, 29,30,31. Sono state riportate numerose reazioni [n + 2] per la sintesi di azaeterocicli a 5, 6 membri con stirene altamente reattivo, 1,3-diene, allene e alchene ciclico teso, in cui la ciclizzazione normalmente si verificava nel vicinale 1, 2 posizioni di quegli alcheni (Fig. 1b). In netto contrasto, la cicloannulazione migratoria catalizzata da metalli di transizione, la ciclizzazione avviene nella posizione remota (1, n) degli alcheni non attivati, è appena menzionata nelle letterature32,33 (Fig. 1c). Il superamento della limitazione della funzionalizzazione 1,2 vicinale degli alcheni nelle reazioni di ciclizzazione [n + 2] catalizzate da metalli di transizione aprirà una strada per la rapida costruzione di diversi azaeterocicli e troverà ampie applicazioni sintetiche nell'industria farmaceutica. In generale, questo approccio consentirà la sintesi di vari etero- o carbocicli a partire dagli alcheni non attivati ​​disponibili in commercio con diversi blocchi sintetici ambifilici controllando precisamente la regioselettività nel processo migratorio degli alcheni.

un azaeterociclo bioattivo contenente farmaci e prodotti naturali. b Cicloannulazione [n + 2] catalizzata da metalli di transizione con alcheni. c Cicloannulazione migratoria catalizzata da metalli di transizione con alcheni non attivati. d Cicloannulazione migratoria catalizzata da Pd con alcheni per la sintesi di azaeterocicli.

Recentemente, l'idrofunzionalizzazione o difunzionalizzazione migratoria degli alcheni catalizzata da metalli di transizione è emersa come un approccio interessante per arricchire la complessità molecolare e ha ampliato gli strumenti dei chimici di sintesi34,35,36,37,38,39,40,41,42,43 ,44,45,46,47,48,49,50. Ispirati dallo sviluppo di reazioni di difunzionalizzazione migratoria intermolecolare a tre componenti45,46,47,48,49,50, abbiamo immaginato che la cicloannulazione migratoria catalizzata da metalli di transizione potesse diventare un approccio generale per la costruzione di vari azaeterocicli a dimensione di anello a partire dal partner di accoppiamento ambifili e alcheni non attivati. Meccanicamente, la cicloannulazione migratoria catalizzata da metalli di transizione subirà l'aggiunta ossidativa sequenziale di arilalogenuro, l'aggiunta migratoria di alchene non attivato, il processo di camminata a catena e la ciclizzazione (Fig. 1d). Tuttavia, questo processo rimane una sfida fondamentale per i seguenti motivi: 1) la bassa reattività degli alcheni non coniugati non attivati, 2) difficoltà nel controllare la posizione di ciclizzazione lungo la catena del carbonio degli alcheni durante il processo di migrazione dei metalli e 3) sfide per inibire diverse reazioni collaterali prevedibili (isomerizzazione di alcheni alifatici, reazioni collaterali di tipo Heck o riduttive di tipo Heck).